IF：103.3！抗菌肽登上Nature大子刊：新一代抗生素類藥物的版本答案？

來自Universidade Católica de Brasília（UCB）的Octávio L. Franco、Universidade Católica Dom Bosco的Marlon H. Cardoso等人系統綜述了抗菌肽（AMPs）的結構多樣性、作用機制及耐藥應對策略，并強調其在人類、動物健康及農業中的廣闊應用前景。盡管面臨毒性與穩定性挑戰，通過AI輔助設計、結構優化與多靶點策略，AMPs有望成為對抗耐藥病原體的下一代關鍵抗菌劑。

基于該篇綜述，《Nature Reviews Microbiology》也一舉成為Nature系列漲幅最大的期刊，從69.2一下子增長34.1達到了103.3，一躍成為該系列中影響因子最高的期刊。

研究背景

隨著抗生素抗性在人類和動物病原體中的迅速發展，迫切需要新的解決方案來對抗這一問題。抗菌肽（AMPs）作為一種有前景的治療分子，因其特殊的結構和針對病原微生物的不同分子靶點而備受關注。本文綜述了AMPs的多面性結構特征、先進的結構構象、不同的作用機制以及新的靶點。此外，還討論了抗性機制、交叉抗性以及AMP設計和優化的創新策略。文章強調，深入了解AMPs的結構安排、靶點和設計優化對于開發能夠轉化為臨床及其他廣泛應用的創新療法至關重要。

1. 抗菌肽的作用機制

抗菌肽（AMPs）：AMPs是一類具有直接抗菌活性的分子，廣泛存在于真核生物、細菌和古菌中，通過不同的作用機制對抗多種微生物，包括革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌和病毒。AMPs通過破壞細菌膜的完整性來殺死病原體，其作用機制包括形成孔道、改變膜的通透性等。 AMPs還可以靶向細胞內過程，如蛋白質合成、DNA和RNA復制以及細胞壁生物合成，展現出多樣化的抗菌機制。

在動物中，宿主防御肽（如LL-37）通過調節TLR4介導的免疫信號、招募免疫細胞和調控炎癥反應來抵御感染；在植物中，AMP通過PRR識別病原體分子模式（如flg22、chitin），激活MAPK通路誘導防御基因表達、激素積累（SA、JA）及細胞壁強化；在共生體系中，根瘤中的NCR肽可促進根瘤菌終末分化以增強固氮效率；而在農業環境中，AMP的可降解性減少了對環境微生物組的選擇壓力，優于傳統抗生素。

2.抗菌肽的結構優勢

AMPs具有多樣性： AMPs具有多種結構構象，包括線性延伸、α-螺旋、β-折疊和混合α-β結構。近年來，環狀或復雜肽拓撲結構也被發現，這些結構增加了AMPs的穩定性和抗菌活性。并且細菌可以通過改變膜電荷、形成生物膜、分泌外膜囊泡等方式抵抗AMPs。一些AMPs（如多粘菌素）已顯示出對某些耐藥菌株的有效性，但其臨床應用受限于毒性和穩定性問題。

3. 抗菌肽的未來前景

AMPs的設計與優化：AMPs可以通過計算工具（如進化遺傳算法、機器學習）和結構修飾（如環化、N-封端、D-氨基酸摻入）可以優化AMPs的抗菌活性和穩定性。AMPs同時可以結合自組裝納米結構（如納米纖維、納米顆粒），結合上述開發為提高AMPs的體內半衰期和局部濃度提供了新途徑。

抗菌肽的臨床應用： AMPs在臨床試驗中顯示出治療多種感染的潛力，但其系統性應用仍面臨挑戰，如毒性、酶降解和口服生物利用度低。與此同時：AMPs在動物健康領域也顯示出良好的應用前景，如在畜禽生產中作為抗生素替代品。

總結

抗菌肽（AMPs）作為一類新型抗菌分子，不僅具有多樣化的結構和作用機制，還能夠克服傳統抗生素的抗性挑戰。其生物相容性和環境友好性使其在農業和畜牧業中具有廣闊的應用前景。隨著設計和優化技術的不斷進步，AMPs有望成為抗生素類藥物更新換代的重要選擇，為應對全球抗生素抗性危機提供新的解決方案，或許成為下一代抗生素類藥物的版本答案！

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