【CEM微波合成應用】苯并菲啶的合成——利用微波輻射提高反應收率

微波輻射（MWI）在有機合成中得到了廣泛的應用。它最xian顯著的特點是能夠加速化學反應并提高產物收率。當微波輻射在與傳統加熱方法相同的條件下（相同的溫度、時間和壓力）實現這些增益時，這尤其引人注目。微波加熱與傳統加熱方法的不同之處在于，它從內部向外加熱，而不是像熱方法那樣從外部向內加熱。因此，微波輻射能夠直接激活前體分子，因為微波的介電能量能夠比傳統加熱方法更快地傳遞給任何極性或離子物種。這種快速的能量交換導致反應速率更快，通常可以獲得更高的收率和更純的產品。

CEM公司的Discover®微波合成儀（如圖1所示）被北卡羅來納州立大學的Alexander Deiters教授及其團隊用于通過二炔和炔烴之間的[2+2+2]環三聚反應合成苯并菲啶衍生物。苯并菲啶結構存在于許多生物活性分子中，并且作為抗癌和抗菌劑或商業核酸染色劑具有應用價值。選擇Discover用于此應用是因為它能夠進行開放式（常壓）和密封式反應。開放式選項允許進行放大實驗，使用標準圓底燒瓶（最高可達125毫升），并且在反應過程中可以直接接觸樣品。

圖1 CEM Discover微波合成儀開放式結構

利用這種方法合成苯并菲啶的一般合成路線如圖2所示。環三聚反應在熱條件下進行；然而，微波輻射顯著提高了這一步的收率。在不同的反應條件下和不同的濃度下，對Rh、Ni、Co和Ru有機金屬催化劑進行了篩選，直到找到最佳條件。環三聚反應后用硝酸鈰銨氧化得到了相應的苯并菲啶結構。

末端二炔（R1、R2 = H）與表1（第2頁）中所示的單取代和雙取代炔烴發生反應。催化劑篩選結果顯示，威爾金森催化劑（10 mol%）獲得了最高收率。反應在Discover微波或油浴中進行，內部溫度為130°C。反應7-9在開放式容器（通常稱為回流微波反應）中進行，溫度為110°C。在微波輻射下，與單取代炔烴的苯并菲啶衍生物合成進行得很順利，如實驗1和3所示。在10分鐘內獲得了91%和87%的收率，而傳統加熱在10分鐘內僅獲得了34%的收率。為了確保傳統反應的內部溫度為130°C，與微波反應一致，油浴溫度保持在150°C。

對稱的雙取代炔烴導致收率降低，因為這些炔烴的反應性較低，導致形成了二炔二聚體和三聚體，而不是期望的產品。Deiters教授及其團隊通過在開放式容器中進行反應解決了這個問題。在110°C時，通過注射泵將炔烴緩慢加入到二炔-甲苯-催化劑混合物中。與密封容器反應（實驗4-6）相比，結果收率幾乎翻了一番（實驗7-9）。

通過切換到體積更大的催化劑并增加R2和R3取代基的立體效應來實現區域控制，如表2所示。增加R2的體積顯著提高了區域選擇性，但降低了收率（比較實驗1-5和實驗4-7），即使在更高的反應溫度下也是如此。增加R3的體積只會降低收率；它不影響區域選擇性。

例如，將R3的體積從Bu增加到t-BuOTBS，收率從91%降至78%，同時保持相同的區域控制4:1。當使用傳統加熱時，收率顯著降低，如實驗2和6所示。在實驗6中，傳統加熱方法下反應甚至沒有發生。

圖2. 苯并菲啶結構的一般合成

表1. 末端二炔與單取代和雙取代炔烴合成苯并菲啶

圖3. 使用威爾金森催化劑合成苯并菲啶衍生物

表2. 功能化苯并菲啶的區域控制合成

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