【CEM】連續(xù)流動微波化學(xué)

一、引言

微波化學(xué)早已被廣泛認可，它能夠加速化學(xué)反應(yīng)進程，并簡化實現(xiàn)嚴苛反應(yīng)條件的方法。流動化學(xué)同樣展示了類似的亻尤越性，并且通過延長反應(yīng)時間，可以簡便地擴大反應(yīng)規(guī)模。這兩種技術(shù)的結(jié)合，為幾乎無限種類的化學(xué)反應(yīng)開啟了快速優(yōu)化和簡易放大的新紀元。Discover^® 2.0 微波合成儀提供了在同一系統(tǒng)中同時或順序進行這兩種類型反應(yīng)的功能。

二、Heck 反應(yīng)

通過過渡金屬催化反應(yīng)形成 C-C 鍵的能力已被證明是合成化學(xué)家不可或缶夬的工具。¹這些轉(zhuǎn)化的可擴展性特別為制藥行業(yè)提供了顯著的好處。²雖然在高溫和高壓下進行反應(yīng)通常需要設(shè)計專用設(shè)備，但使用微波反應(yīng)器可以簡單且安全地實現(xiàn)苛刻的反應(yīng)條件。然而，批量微波方法的規(guī)模受到微波腔本身大小的限制，而在流動中進行微波反應(yīng)則提供了與微波化學(xué)相同的優(yōu)勢，并且能夠擴大規(guī)模。

Price 等人已經(jīng)證明了在流動條件下使用低負載的 Pd(OAc)₂和常規(guī)加熱進行 Heck 反應(yīng)的效率。³將這一方法轉(zhuǎn)化為微波方法，適用于批量和流動方式，使得 Heck 偶聯(lián)產(chǎn)物的合成變得快速且方便。

圖 1. Discover 2.0 微波合成儀的 10 mL 流動反應(yīng)器

三、步驟

在批量反應(yīng)中，將所有試劑混合在一個 10 mL 的微波管中，并在 190 °C 下以 175 W 的功率照射 5 分鐘。反應(yīng)完成后，使用快速柱色譜法純化（20:1 己烷 : EtOAc）。

表1. 所需的Heck試劑

在流動反應(yīng)中，將純乙腈裝入流動反應(yīng)器，并在230瓦功率下加熱至190°C。此時，將反應(yīng)混合物加入到一個燒瓶中，并通過HPLC泵以每分鐘1.0毫升的流速通過微波反應(yīng)器進行循環(huán)。一旦整個溶液被泵送通過流動反應(yīng)器后，用乙腈沖洗。反應(yīng)完成后，通過快速柱層析法（20:1 己烷:乙酸乙酯）進行純化。

表2. Heck偶聯(lián)反應(yīng)條件

四、結(jié)果

使用微波加熱能夠達到190°C的溫度，這一溫度遠高于乙腈的沸點。這種高溫導(dǎo)致在批量反應(yīng)期間壓力接近200 psi。盡管條件非常苛刻，但該反應(yīng)證明適合流動合成，提供了適度的產(chǎn)率增加，并且規(guī)模擴大了20倍。

五、Fisher吲哚合成法

吲哚是一種芳香雜環(huán)化合物，由一個苯環(huán)與一個吡咯環(huán)融合而成，存在于多種生物相關(guān)的化合物中。⁴ 這些化合物的合成可以通過多種不同的方法進行，包括Fisher吲哚合成法。這種方法于1883年開發(fā)，涉及在Br?nsted或Lewis酸性條件下，苯肼衍生物與醛或酮的反應(yīng)。Fisher吲哚合成法通常需要高溫和高壓，這使得其微波輔助合成特別有吸引力。最近，微波輔助合成的好處已被應(yīng)用于這種轉(zhuǎn)化，使用專門設(shè)計的流動反應(yīng)器。⁵將這種方法轉(zhuǎn)化為CEM公司的Discover 2.0微波合成儀上的批量和流動合成，提供了高產(chǎn)率的目標(biāo)吲哚。

六、步驟

在批量反應(yīng)中，將試劑裝入一個配備攪拌棒的10 mL微波瓶中。溶液使用200瓦功率加熱至210°C，保持3分鐘。冷卻后，將反應(yīng)物倒入3 mL冷水中，并通過抽濾法分離產(chǎn)物。

表3. Fisher吲哚合成所需的試劑

在流動反應(yīng)中，將3:1的乙酸和異丙醇混合物裝入流動反應(yīng)器，并在225瓦功率下加熱至210°C。達到溫度后，將反應(yīng)溶液加入到一個燒瓶中，并通過HPLC泵以每分鐘2.5毫升的流速通過微波反應(yīng)器進行循環(huán)。一旦整個溶液被泵送通過流動反應(yīng)器后，用溶劑混合物沖洗。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入100毫升的冰水中，并通過抽濾法分離產(chǎn)物。

表4. Fisher吲哚偶聯(lián)條件

七、結(jié)果

微波輻射的使用使反應(yīng)能夠快速達到210°C和高達160 psi（在批量反應(yīng)的情況下）。兩種方法都以良好的產(chǎn)率生成了所需的吲哚。快速將批量反應(yīng)轉(zhuǎn)化為流動系統(tǒng)的能力，使得大規(guī)模合成生物重要的吲哚框架成為可能。

八、結(jié)論

微波和流動技術(shù)的結(jié)合使得在Discover 2.0微波合成儀中快速而簡單地合成以及隨后擴大Heck和Fisher吲哚反應(yīng)的規(guī)模成為可能。使用與批量反應(yīng)相同類型設(shè)置和同一系統(tǒng)的流動反應(yīng)器意味著，只需使用更多的起始材料并讓反應(yīng)進行更長時間即可輕松放大到更大規(guī)模的反應(yīng)；無需進一步優(yōu)化。

九、引用

1.Mehta, V. P.; Van der Eycken, E. V. Chem. Soc. Rev. 2011, 40,4925.

2.Magano, J.; Dunetz, J. R. Chem. Rev. 2011, 111, 2177.

3.Cyr, P.; Deng, S. T.; Hawkins, J. M.; Price, K. E. Org. Lett. 2013,15, 4342.

4.Sharma, V.; Kumar, P.; Pathak, D. J. Heterocycl. Chem. 2010,47, 491.

5.?hrngren, P.; Fardost, A.; Russo, F.; Schanche, J.-S.; Fagrell,M.; Larhed, M. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1053.